De eerste ontmoeting tussen Manchester United en AC Milan was op 8 mei 1958. Dat was drie maanden na de kwartfinales. United had daarin afgerekend met Rode Ster Belgrado, maar op de terugreis ging het mis. Op de luchthaven van München ging het mis bij het opstijgen van het vliegtuig en kwamen er 23 mensen (waaronder acht United-spelers) om het leven. Toch won United de heenwedstrijd tegen Milan op Old Trafford verrassend met 2-1 door goals van Ernie Taylor en Dennis Viollet. Milan won een week later de return in San Siro met 4-0 door goals van Nils Liedholm (2x), Juan Alberto Schiaffino en Giancarlo Danova. Twee weken later verloor Milan in de finale in Brussel met 3-2 van Real Madrid. 

Na de vliegramp in München krabbelde United langzaam weer op en in 1968 werd de Europa Cup gewonnen, nadat Benfica op Wembley met 4-1 werd verslagen. Een jaar later troffen United en Milan elkaar weer in de halve finales van de Europa Cup I. Milan won in San Siro met 2-0 door goals van Angelo Sormani en Kurt Hamrin. Drie weken later werd het 1-0 op Old Trafford door een treffer van Bobby Charlton, maar Milan ging dus naar de finale. Op 28 mei 1969 werd Ajax met 4-1 verslagen in Madrid.

Het duurde daarna liefst 36 jaar voor de clubs weer tegenover elkaar stonden. Op 23 februari 2005 won Milan met 0-1 op Old Trafford door een goal van Hernán Crespo. De Argentijnse spits maakte twee weken later ook de winnende 1-0 in San Siro. Milan denderde door naar de finale, maar verloor daarin na een 3-0 voorsprong nog van Liverpool.

Twee jaar later stonden de grootmachten weer tegenover elkaar, nu in de halve finales. Op 24 april 2007 won United thuis met 3-2 door goals van Cristiano Ronaldo en Wayne Rooney (2x), terwijl Kaká twee keer scoorde voor Milan. Een week later won Milan in San Siro met 3-0 door goals van Kaká, Clarence Seedorf en Alberto Gilardino. In de finale nam het team van Carlo Ancelotti vervolgens revanche op Liverpool. Het werd 2-1 in Athene door goals van Filippo Inzaghi (2x) en Dirk Kuyt.

De laatste keer dat United en Milan elkaar ontmoetten is al elf jaar geleden. United ging deze keer overtuigend door. In San Siro werd het 2-3 na goals van Ronaldinho, Paul Scholes, Rooney (2x) en Clarence Seedorf. In de return op Old Trafford werd het liefst 4-0 door goals van Rooney (opnieuw 2x), Ji-Sung Park en Darren Fletcher. David Beckham deed in deze duels mee bij AC Milan, dat hem destijds huurde van Los Angeles Galaxy.